La schizofrenia resistente al trattamento (Treatment-Resistant Schizophrenia, TRS) interessa circa un terzo delle persone con diagnosi di schizofrenia e rappresenta una delle principali sfide della psichiatria clinica. In questi pazienti, i comuni antipsicotici non producono una risposta adeguata, rendendo necessario il ricorso alla clozapina, che rimane il trattamento di riferimento. Tuttavia, l’introduzione della clozapina è spesso ritardata, talvolta di anni, con un impatto significativo sulla prognosi funzionale e sulla qualità di vita. Diventa quindi cruciale individuare marcatori precoci in grado di identificare i pazienti a rischio di resistenza. In questo scenario si inserisce lo studio condotto presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli, che ha esplorato in vivo i meccanismi di inibizione GABAergica e facilitazione glutamatergica nella schizofrenia resistente al trattamento, integrando valutazioni cliniche, cognitive e neurofisiologiche.

Lo studio, realizzato grazie al sostegno del Ministero dell’Università e della Ricerca (MUR) nell’ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), attraverso il progetto MNESYS (PE0000006), ha coinvolto trenta pazienti con schizofrenia, di cui quindici con forma resistente e quindici responsivi al trattamento, oltre a ventuno controlli sani. Attraverso la stimolazione magnetica transcranica (TMS), applicata sulla corteccia motoria primaria, è stato possibile indagare diversi parametri di eccitabilità corticale e plasticità sinaptica. In particolare, sono stati misurati gli indici di inibizione intracorticale, l’equilibrio eccitazione-inibizione e la plasticità di tipo LTP-like mediante un protocollo di intermittent theta burst stimulation (iTBS).

I risultati delineano un quadro coerente e clinicamente significativo. I pazienti con schizofrenia resistente hanno mostrato soglie motorie attive più elevate e una marcata riduzione dell’inibizione intracorticale rispetto ai controlli sani, suggerendo una disfunzione dei meccanismi inibitori GABAergici. Inoltre, l’Excitation Index risultava significativamente aumentato nei pazienti TRS sia rispetto ai controlli sia rispetto ai pazienti non resistenti, indicando una più pronunciata ipereccitabilità corticale. Per quanto riguarda la plasticità, sia i pazienti resistenti sia quelli responsivi mostravano una ridotta risposta LTP-like dopo iTBS rispetto ai controlli. Un elemento particolarmente rilevante emerso dallo studio riguarda la correlazione tra deficit di inibizione intracorticale e la gravità dei sintomi negativi e autistici.

Questo dato rafforza l’ipotesi che alcune dimensioni cliniche centrali della schizofrenia, in particolare quelle più legate alla disorganizzazione e alla compromissione socio-relazionale, possano essere espressione di alterazioni neurofisiologiche misurabili. Nel complesso, i risultati supportano l’idea di un continuum neurobiologico nella schizofrenia. I controlli presentano un profilo fisiologico, i pazienti responsivi al trattamento mostrano alterazioni intermedie, mentre i pazienti resistenti rappresentano l’estremo di questo spettro, con la più marcata iper-eccitabilità corticale e la maggiore compromissione dell’inibizione GABAergica.

Le implicazioni sono molteplici. L’identificazione di un pattern di iper-eccitabilità e disfunzione inibitoria potrebbe contribuire, in prospettiva, alla definizione di una firma neurofisiologica della resistenza al trattamento, aprendo la strada a strategie di stratificazione precoce. Inoltre, la connessione tra alterazioni GABAergiche e sintomi negativi suggerisce possibili target terapeutici innovativi, inclusi approcci di neuromodulazione personalizzata. L’articolo è pubblicato su Schizophrenia (Heidelb) dal gruppo editoriale Springer Nature / Nature Portfolio.

Qui il link all’articolo: https://www.nature.com/articles/s41537-025-00634-w